Beta版本中幸存者的外表。
游戏的故事发生在美国宾夕法尼亚州[22]，游戏中的灾难是由变种的狂犬病毒所引起，而游戏中的四名幸存者对这种病毒免疫[23](在官方漫画牺牲者中，提及他们是携带者)。根据官方漫画，这种病毒会不停变异，有时候通过空气传染，有时候不通过空气传染。官方在2010年9月15日释出了数位漫画，讲述幸存者们在各个剧情章节之间的遭遇[8]。
游戏共有6个剧情（campaigns），分别为：毫不留情（No Mercy）、死亡丧钟（Death Toll）、死亡机场（Dead Air）、噬血丰收（Blood Harvest）[24]、坠机险途（Crash Course）[25]及牺牲（The Sacrifice）。首四个剧情都被分成五个章节，而坠机险途和牺牲就分别只有两个和三个章节。在各个剧情章节中，玩家必须和其它幸存者一起逃到下一个安全地点（安全室），而在最后一个章节中，幸存者必须死守一个据点直到救援载具来临或成功启动逃脱用的机关。这些剧情都是线性任务（Linear），有固定的起点和终点，但当中会有好几条支路，以增加游戏的可玩性。每一条支路的长短、路上所遇到的敌人和得到的补给品的数量也不一样，另外，玩家可以从其他网页中下载附加的元件战役。[26]。
游戏中的世界有一个称为Civil Emergency and Defense Agency（CEDA）的防疫机构，虽然它并没有直接被提及，不过玩家可以从一些贴在安全室和被封锁的建筑物上的告示里找到它的名字。
毫不留情（No Mercy）
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幸存者从费城的Fairfield（一个虚构的城市）的市区中的一座公寓顶楼，从经过的直升机广播中得知城市疏散点是即将落成的慈爱医院（又名仁慈医院），于是比尔提出经地下铁道逃往慈爱医院，一行人于是经过充满感染者的街道，成功进入地铁安全室，然而在地下铁路内也是充斥感染者的死亡陷阱，当他们沿著铁轨行走，发现前路被倒塌的泥石阻挡，于是一行人又再一次回到街道，并穿过当铺及仓库，成功进入下水道并到达慈爱医院（Mercy Hospital），成功登上天台用无线电联络上一架贝尔204/205直升机的驾驶员，于是驾驶员赶来将四人接走。
坠机险途（Crash Course）
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关卡名又可译为“速成课程”
幸存者在登上直升机后发现驾驶员被感染，于是若依把受到感染的驾驶员射杀。结果直升机在Fairfield和河岸市(Riverside)之间的地区坠毁，在沿路中法兰西斯对于若伊射杀了驾驶员这件事有稍稍抱怨。幸存者从直升机坠毁的地方一路过关斩将，并在安全室壁墙上的文字中得知有幸存者制造改装卡车，并企图逃往成功被军方防守的河岸市。四人于是前往该车库，启动发电机等待改装卡车降下，过程中一路抵抗被发电机噪音所惊动而持续来袭的感染者大军，当卡车成功降下，各人便马上登车，全速逃往河岸市。
死亡丧钟（Death Toll）
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由于公路被大量被遗弃的汽车所堵塞，幸存者逼于无奈要下车继续走路，路易斯由无线电广播中得知河岸市成功被军方守住了，于是他们便决定前往河岸市。途中，幸存者发现经往市镇的隧道被军方设立的路障阻挡了，所以要另觅途径，改由经下水道前往调车场，再沿著调车场旁的公路成功前往河岸市，但发现当地水静鹅飞，无奈下幸存者走到市镇教堂希望另觅途径，发现教堂安全室内有一名男子，他约一小时前被感染者所伤，因病毒作用的关系而疯言乱语，幸存者表示希望能进入教堂的安全室，但该男子不相信幸存者是免疫的，于是就启动教堂大钟，招惹了一大批感染者前来，经过一阵死守后，该男子因异变成感染者（随机变成一种特殊感染者）而停止响钟，幸存者杀死了他，进入了安全室。幸存者穿过小镇时发现河岸市已是一个充满感染者的疫区，比尔表示：“一群可怜的混蛋把自己关在城市内。但竟然被一个感染者将之彻底瓦解。”证明了感染者大军是不能透过防御策略来对应，它们无孔不入，至死方休。幸存者成功逃出河岸市，到达岸边用对讲机与联络到一对渔船上的夫妇，大批感染者随即来袭，最后渔船上的夫妇来到河边，把幸存者带走。
死亡机场（Dead Air）
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幸存者来到对岸四处著火的城市Newburg，被船主赶下了船，[27]幸存者再次突破重围，到达一个位于天台的温室，发现有一架C-130运输机飞过，于是法兰西斯提议前往机场寻找救援。穿过由无数商厦、天台、市街、建筑工地组成的死亡陷阱，幸存者终于到达了机场，却发现整个机场都已被破坏和被感染者占据，所有飞机要不然是已经飞走了便是坠毁了，幸好有一架私人飞机（C-130运输机）仍未起飞，因为里面的机师没有办法离开机舱替飞机加油，而被逼滞留于此，他答应幸存者，如果他们替飞机加油，他会载他们离开这里，由于幸存者也没有退路了，只好启动了运油车，并引来大批感染者。当飞机完成入油后，机师也并无食言，幸存者成功乘坐私人飞机离开机场。
官方于2016年11月4日释出此前从未发布的半成品战役“Dam It”[28]，为死亡机场至嗜血丰收期间发生的故事补充了解释（有玩家原本推测运输机坠毁的说法也在此时遭到驳回）：
幸存者乘坐的飞机在一座民用机场迫降，穿过果园、农庄、露营场等地之后，幸存者找到了一条山间小路，但前进时森林大火引发了一场爆炸。平安穿过森林之后，幸存者跟随著伐木货车的指示来到了一个瞭望台，并利用原本移开木材的装置开出了条路继续前进。在到了水坝之后，幸存者一路来到了坝顶，启动发电机开启坝顶道路的闸门后便前往阿勒格尼国家公园。
嗜血丰收（Blood Harvest）
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幸存者来到了阿勒格尼国家公园之后，法兰西斯表示我们不能一直依靠自己生存，于是幸存者中沿著铁路，走到北面的军队的据点寻找救援。幸存者杀出森林后，成功找到铁路便一直沿著铁路逃离疫区，但铁路沿线上的隧道因受到感染者或人为因素而有出轨列车拦路，幸存者于是另找路线，成功穿过山林及连接隧道的建筑物后再次找到铁路，但又一次被出轨的列车拦路，各人只好把列车撞击桥梁使之倒塌，成功造成了一条斜道并登上崖壁，穿过农舍后又一次成功找到铁路，他们便继续沿著铁路找到军方设立的农庄疏散点，向军方求救后，感染者大军又一次来袭，最后军方派出的XA-180装甲运兵车赶到将四人接走。
牺牲（The Sacrifice）
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按数位漫画[27]中剧情，幸存者在到达北部军营后被囚禁，并在营内医生对话中得知，他们并非免疫者而是带菌者，意即他们体内病毒不会令他们病变，但仍会使普通人受到感染。同时，军营内发生叛乱，警报乱鸣把方圆数里的所有感染者吸引过来，先是Hunter及Smoker的突击杀害两名守兵，随后无数感染者跟随，营地内乱作一团，这时幸存者知道此地不宜久留，便马上逃往附近的列车站，同行的两名士兵表示自己只是普通人，而决定返回军方据点防守，打算抵抗感染者大军的攻击后，便会逃往安全区，但事与愿违，感染者大军轻易地瓦解军方防御，所有战线消失，这两名士兵与他们无数战友一同被成千上万的感染者所吞噬，而生还的士兵均逃至列车站，但比尔仍开动列车，甚至害死了该名一直同行并同为带菌者的医生，若依对比尔做法深感不满，路上一直责骂比尔，但比尔不为所动。
列车一直由美国北部开出，前往美国南方地区，比尔希望在岸边找到的帆船以逃离美国大陆，前往佛罗里达群岛隐居。幸存者们穿过造船工场、烧砖工厂、搁浅的运沙船成功逃到Rayford市，沿路上除了他们熟悉的，如Boomer、Hunter、Smoker、Witch及Tank这五种特殊感染者外，因病毒不停的变异而衍生出来的新型菌株更异变出Spitter、Charger、Jockey这三种新的特殊感染者，令情况更为险峻。到达了Rayford市后，先后启动了三部发电机，等待渡河铁桥启动，当铁桥启动各人马上登桥，法兰西斯按下按钮而使桥梁上升，过程中引发巨大噪音把整个城市的感染者吸引过来，但因发电机油料不足，引发短暂的故障而停止升起，此时比尔决定牺牲自己，跑回发电机，重新启动发电机，使其他人能生存，自己则被Tank打死。
（之后剧情接续《恶灵势力2》中的短暂之时（The Passing）战役。）